Perguntas Frequentes

Terapia Imunobiológica


  • view faq  1. O que é terapia imunobiológica (TIB)?

    A terapia imunobiológica tem sido utilizada desde 1998. Esses novos agentes terapêuticos, obtidos por engenharia genética, reproduzem os efeitos de substâncias já existentes em nosso organismo, fabricadas pelo sistema imune, atuando diretamente no processo inflamatório. Nesse processo ocorre uma sucessão de eventos que atuam em cadeia, nos quais estão envolvidos varias moléculas, entre elas as citocinas. As citocinas possuem receptores nos quais se ligam substâncias, no caso os agentes biológicos, que as neutralizam, assim, combatendo a inflamação.

  • view faq  2. Quais as principais doenças tratadas pela TIB?

    As principais doenças tratadas com a terapia imunobiológica são: artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, LES, esclerodermia, vasculites, enterocolopatias e psoríase cutânea. Diversos dados da literatura evidenciam que o tratamento com biológicos conduz à diminuição rápida dos níveis de marcadores de inflamação de fase aguda, da PCR, do VHS e também de citocinas.

     

  • view faq  3. Quando se inicia o tratamento com TIB?

    A medicação imunobiológica somente deve ser indicada para aqueles pacientes em que a terapia convencional não apresentou resultados: se não houve resposta clínica com as doses máximas toleradas, ou com combinação de drogas modificadoras da doença, ou na presença de efeitos adversos. Sua administração é aprovada por órgãos regulatórios, como FDA e ANVISA, sob determinadas condições. Os pacientes devem ser submetidos e avaliados através de protocolos rigorosos e indicações precisas e validadas. Os imunobiológicos são drogas geralmente administrados em associação com outras drogas modificadoras da doença e em um menor número de casos como monoterapia.

  • view faq  4. Por que os medicamentos apresentam terminologia diferente na TIB?

    Cada medicação apresenta ao fim do nome um sufixo que apresenta um significado próprio, relativo à sua estrutura.

    • "cept" refere-se à fusão de um receptor à parte Fc da IgG1 humana;
    • "mab" indica um anticorpo monoclonal (mAb);
    • "Ximab" indica um mAb quimérico "-Zumab" indica um mAb humanizado.

     

  • view faq  5. Quais os principais mecanismos de ação das TIB?

    As abordagens biológicas importantes no uso clínico incluem agentes que:

    • Interferem com a função de citocinas;
    • Inibem o "segundo sinal" necessária para ativação de células T ou
    • Destroem as células B

    ANTI-TNF: O Infliximabe é um anticorpo (Ac) monoclonal IgG quimérico, constituído por 75% de proteína humana e 25% de proteína de camundongo, que é a porção que contém o sítio de ligação para o TNF. Existe alta afinidade e especificidade entre o Ac e o TNF solúvel e aquele ligado à membrana, inibindo suas ações biológicas. O infliximabe contribui com a morte de células que expressam TNF em sua superfície por um mecanismo citotóxico Ac e complemento dependente.

    O Etanercepte é um análogo do receptor do TNF, que consiste em dois receptores solúveis de TNF combinados à porção Fc da IgG humana, de modo que ao se ligar ao TNF impede sua interação com as células.

    O Adalimumabe é um Ac monoclonal IgG totalmente humanizado, que se liga especificamente ao TNF solúvel e ao ligado a membrana, inibindo suas ações biológicas.

    O Golimumaebe é um anticorpo monoclonal humano, anti-TNF?. Este fármaco forma complexos estáveis com TNF?, impedindo a sua interação com os seus receptores(p55 e p75). A ligação do Golimumabe ao TNF? humano neutraliza a sua função biológica e reduz o processo inflamatório.

    O Certolizumaebe é formado por um fragmento Fab (fragmento de ligação ao antígeno) de um anticorpo monoclonal humanizado do isótopo IgG1,expresso na Escherichia coli e conjugado com polietileno glicol (PEG). Neutraliza a ação do TNF?. Não é comercializado no Brasil.

    ANTI-IL-6: Tocilizumabe é um anticorpo humanizado que bloqueia a ação da interleucina 6 (IL-6). O tocilizumabe (TCZ) neutraliza a ação da IL-6 ao impedir sua ligação a receptores específicos (IL-6R).

    ANTI-IL-1: O Anakinra é um antagonista, não glicosilado, do receptor celular humano da interleucina 1(IL1). É produzido em células da Escherichia Coli por tecnologia de DNA recombinante. Atua inibindo por competição a ligação de IL1 ao seu receptor tipo 1 (IL81R1).

    ANTI-CÉLULAS B: Rituximaebe é um anticorpo monoclonal quimérico(humano/murino) dirigido contra o CD20, que é uma glicoproteína presente na membrana dos linfócitos pré-B e dos linfócitos B maduros. Ao ligar-se à CD20, o rituximabe age seletivamente nas células B, atuando em um de três mecanismos: início da lise (mediada por complemento) das células B, citotoxicidade mediada por macrófagos e células “natural killer” e indução da apoptose.

    Epratuzumabe é um anticorpo monoclonal que reconhece a proteína CD22, um componente com distribuição semelhante ao do CD20.Esse composto aparentemente não depleta células B, mas interfere de forma negativa na ativação da célula B.

    Belimumabe é um anticorpo monoclonal que se liga e inativa o fator estimulante de linfócito B (BLyS - B lymphocyte stimulating factor), uma proteína solúvel que normalmente interage com células B e colabora para a sua sobrevivência, estabilidade e capacidade proliferativa, em associação com o fator de ligação proliferativo (APRIL).

    INIBIDORES DE CO-ESTIMULAÇÃO LINFOCITÁRIA: Abatacepte: Trata-se de uma proteína de fusão solúvel que compreende parte do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e a porção Fc de uma IgG1 humana, formando o produto biológico CTLA4-Ig. O racional para seu uso interferência na ativação das células T (cels T). A ativação das cels T pela célula apresentadora do antígeno (CAA) requer dois sinais: 1º sinal - ligação do peptídio receptor da celula T e o complexo MHC de Classe II; 2º sinal - ligação na superfície celular de moléculas co-estimulatórias. Um dos sinais de co-estimulação é a ligação CD28-CD80/CD86, que é regulada pelo CTLA-4. O Abatacepte compete com o CD28, inibindo a ligação CD28-CD80/CD86.

     

  • view faq  6. Quais os principais efeitos colaterais da TIB?

    Os efeitos colaterais observados com o uso de agentes anti-TNF incluem complicações alérgicas durante ou após a infusão, infecções e eventos auto-imunes. A freqüência destes efeitos parece ser baixa em adultos de modo que a terapia com infliximabe e etanercepte parece ser segura. Existem, porém, relatos esporádicos de efeitos colaterais graves e ainda não está definido o que pode resultar da inibição do TNF por longos períodos de tempo. Desta forma, em crianças e adolescentes, nos quais o tempo de uso do medicamento é provavelmente mais longo, sua indicação deve ser bastante cautelosa e criteriosa. Existem vários fatores que aumentam os riscos de efeitos colaterais entre eles demográficos (idosos e baixo nível educacional), comorbidades (diabete, tabagismo atual, etilismo, insuficiência renal crônica e cardíaca congestiva e ainda doença pulmonar crônica),exposição prévia a medicamentos (corticóides, drogas modificadoras, ciclofosfamida ou biológicos) e variáveis das doenças (manifestações extra-articulares, provas de atividade inflamatória elevadas, presença do fator reumatóide e anti-CCP, baixa capacidade funcional e doença de longa duração).

    Infecções: Os agentes anti-TNF-alfa parecem aumentar a susceptibilidade para a infecção pelo Mycobacterium tuberculosis (agente causador da tuberculose) ou para a sua reativação, a partir de um estado latente no organismo. Nos pacientes em uso de agentes anti-TNF-alfa, o quadro clínico de tuberculose pode ser atípico, podendo dificultar a realização do diagnóstico.

    As infecções oportunistas também podem surgir em doentes sob uso dos agentes anti-TNF. É importante a vigilância do aparecimento de infecções, que são controladas pelos macrófagos/granulomas, como a listeriose, coccidiomicose ou histoplasmose. Aparentemente a incidência destas infecções é baixa. Infecções bacterianas graves foram observadas em doentes em uso de antagonistas do TNF, no entanto não está claro se a sua incidência é superior à encontrada em doentes que fazem uso de outros medicamentos que deprimem a função do sistema imunológico, como os corticosteróides, o metotrexato, entre outros.

    Não devem ser iniciados, ou devem ser suspensos, na presença de infecções graves, infecções oportunistas e a terapêutica só deve ser retomada quando as infecções remitirem após tratamento adequado.

    Reações: São mais freqüentes com os agentes que são administrados por via subcutânea. As reações de infusão com o infliximabe (administração endovenosa) são pouco freqüentes e geralmente são ligeiras e leves (vermelhidão localizada, queimação, ou prurido no local da injeção com duração variada).

    Cânceres e Alterações Hematológicas: Não existem evidências de que os antagonistas do TNF estejam associados ao aumento da incidência ou de recorrência de neoplasias, no entanto deve ser feita vigilância no que diz respeito ao aparecimento de linfomas e outras neoplasias hematológicas, incluindo a recorrência de tumores sólidos. A incidência de linfomas pode estar aumentada na espondilite anquilosante. Pancitopenia e anemia aplásica, em doentes sob terapêutica com agentes anti-TNF. Se surgirem alterações hematológicas, o tratamento deve ser suspenso e recomenda-se pesquisar a presença de outras doenças ou uso de outro medicamento potencialmente causador dessas alterações.

    Efeitos cardiovasculares: Doses elevadas de infliximabe parecem estar associadas a um risco aumentado de agravamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e mortalidade.

    Síndromes Auto-imunes: Síndromes semelhantes ao lúpus induzido por fármacos, ocorreram em doentes sob uso de terapia biológica com anti-TNF, devendo ser suspenso. Pode originar ainda a formação de anticorpos antinucleares (ANA). O desenvolvimento de ANA é um evento freqüente em doentes sob terapêutica com infliximabe, embora sem significado clínico, ou seja, sem trazerem problemas ao paciente. O aparecimento de anticorpos anti-DNA é menos freqüente e raramente associa-se a sintomas de lúpus. No doente com antecedentes de doença desmielinizante e neurite óptica, este tipo de tratamento não deve ser administrado, e nos casos em que surja doença desmielinizante, durante o tratamento com esses agentes, a terapêutica deve ser suspensa.

     

  • view faq  7. Quais os cuidados necessários para iniciar o tratamento com TIB? E durante o tratamento?

    Os cuidados necessários para o tratamento com TIB se dividem em antes, durante e após a infusão.

    Antes da Infusão: Na avaliação prévia à introdução da terapia imunobiológica e no seguimento dos doentes em tratamento, deve ser feita uma monitorizarão centrada no rastreio e detecção precoce de eventuais efeitos adversos. Ao realizar tratamento devem-se pesquisar e monitorizar adequadamente os fatores de risco que predispõem a infecções e enquadrá-los no contexto epidemiológico individual e alertando-se para possíveis comorbidades.

    Pode surgir diversas infecções oportunistas, como Candidíase oral, infecções por citomegalovirus (CMV), Toxoplasma, Listeria, Legionella, Salmonella, Histoplasma e Herpes zoster. Reativação de hepatite B é descrita como rara, mas indica necessidade de realização da sorologia previamente ao tratamento. As infecções que surgiram de forma mais freqüente foram pneumonias, faringites, sinusites, nasofaringites, epiglotites, gastroenterite, colite, infecções do aparelho urinário, abscessos, diarréias, celulite e cefaléias. Mais raramente, estão descritas algumas infecções graves como Tuberculose (TB), pielonefrite, infecções de feridas, artrite séptica e septicemia. Destes, a mais frequente é a tuberculose. A fase de maior risco de infecção associada aos fármacos biológicos surge nos meses imediatamente após o inicio da terapia.

    A inibição do TNF diminui a resistência às infecções causadas por patógenos intracelulares, como o bacilo da tuberculose (TB). O risco é aumentado em usuários de MTX e glicocorticóides (GC). Em pacientes com indicação para uso de anti-TNF se deve proceder à triagem para TB ativa ou latente, investigando história clínica (tratamento anterior, quimioprofilaxia prévia, contato intradomiciliar ou institucional com portadores de TB) e presença de sintomas: tosse seca ou produtiva por três semanas, febre vespertina, sudorese noturna, perda ponderal, inapetência e astenia. Deve ser sempre solicitado RX de tórax e teste tuberculínico (PPD), cujo resultado é registrado pelo tamanho da enduração em milímetros. É considerado positivo o PPD ? 05 mm. Este valor é recomendado pelo Ministério da Saúde para pacientes considerados de alto risco, como infectados por HIV e imunossuprimidos. A quimioprofilaxia é indicada para pacientes assintomáticos, mas com PPD ?05 mm independente do RX de tórax, e para aqueles com PPD < 5 mm, porém com passado de TB, quimioprofilaxia prévia ou RX compatível com sinais de seqüela. A droga de escolha para a quimioprofilaxia é a isoniazida (10 mg/ kg/d, máximo 300 mg/d) por seis meses.

    Imunobiológicos como o Rituximabe, Abatecepte e Anakinra são dirigidos a outros componentes da cascata inflamatória que não o TNF?. Estudos demonstraram que estes fármacos biológicos não estão associados a um aumento significativo de risco de infecções graves, contudo, este risco estará aumentado se os pacientes tiverem comorbilidades associadas.

    Recomendações para minimizar o risco de infecções graves em pacientes sob terapia biológica:

     

    • Antes de iniciar a terapia, avaliar possibilidade de infecção ativa ou latente pela tuberculose;
    • Evitar uso em pacientes com infecção ativa;
    • Descontinuar o uso se infecção grave;

     

    Usar com cautela em pacientes com infecção crônica, história de infecção recorrente ou com fatores de risco para infecção – diabetes, úlcera crônica de membros inferiores.

    Não se deve iniciar a terapia imunobiológica se os doentes tiverem infecções ativas concomitantes, se tiverem historia recente (<5 anos) de neoplasia, (exceto o basalioma), se existir Insuficiência Cardíaca Congestiva (classe III-IV NYHA), existir gravidez conhecida ou previsível e se existirem antecedentes de doença desmielinizante. Desaconselha-se, também a administração de vacinas vivas nestes doentes.

    A grande resposta inflamatória local condiciona a evolução das neoplasias. Uma neoplasia que esteja associada a níveis séricos aumentados de mediadores inflamatórios, como por exemplo o TNF?, a IL6 e a IL10, parecem ter pior prognóstico e uma maior capacidade de invasão. Pelo fato de a terapia biológica interferir nas funções complexas da resposta inflamatória reduzindo simultaneamente citocinas pro e antiinflamatórias, é previsível que possam interferir no equilíbrio e na segurança das doenças malignas. Por um lado conferem proteção porque controla o processo inflamatório subjacente, mas podem também contribuir para causar a progressão de neoplasias dependendo da sua localização e características. Sintomas inespecíficos, como febre e mal-estar, assim como alterações laboratoriais, tais como a VHS elevada, podem ser atribuídos a atividade da doença. No entanto, é necessária uma avaliação clínica cuidadosa e regular porque pode acontecer que esses sinais e sintomas se devam a uma neoplasia oculta, não valorizada no inicio do tratamento biológico. São necessários anos de tratamento/seguimento com pesquisas dos resultados pós comercialização para estimar a incidência, as características e o prognostico das várias neoplasias, assim como para avaliar totalmente a segurança dos fármacos imunobiológicos.

    Durante Infusão: Não há nenhum preparo especial para a infusão, não havendo necessidade de jejum. Em geral, são administrados antes da infusão medicamentos antialérgicos para prevenir as chamadas reações infusionais, que são reações cutâneas no local da infusão. Estas ocorrem em menos de 30% dos pacientes e se caracterizam por eritema localizado, queimação, ou prurido no local da injeção com duração variada. São verificadas a temperatura e a pressão arterial, uma vez que não é recomendável receber uma infusão durante um processo infeccioso (resfriado forte, gripe ou infecção de qualquer natureza).

    Após a infusão: Após o término da infusão, o paciente pode retomar suas atividades usuais. A sonolência eventualmente causada pela pré-medicação (anti-histamínicos) é de curta duração e, em geral, o paciente termina o procedimento completamente desperto e apto, inclusive, a dirigir. Não se faz necessária a monitorização de rotina através de exames hematológicos, porém vale lembrar que, quando for associado ao uso de um DMARD, a avaliação se torna obrigatória. É aconselhável monitoramento com hemograma completo, função renal e dosagem das imunoglobulinas antes das reinfusões.